статья размещена в номере 2/1 за февраль 2008 года, на стр. 29-30

Аденомы гипофиза: современные возможности лечения

В настоящее время принято считать, что процесс образования аденом проходит в 2 фазы: первая – появление в клетках гипофиза спонтанных или индуцированных мутаций; вторая – рост опухоли, вызванный эндогенными и экзогенными активирующими факторами. К таким факторам следует отнести половые гормоны, в частности эстрогены, регулирующие секрецию пролактина и гонадотропинов. Это подтверждается как клиническими, так и экспериментальными данными, согласно которым длительное применение больших доз эстрогенов может вызвать развитие пролактинсекретирующих опухолей гипофиза. Однако место действия и механизмы влияния эстрогенов в процессе возникновения опухолей до конца не известны. Еще менее изучена и роль андрогенов. Вместе с тем использование стероидных и нестероидных антиандрогенов, агонистов люлиберина для лечения рака предстательной железы и антиэстрогенов для лечения опухолей матки подтверждает участие половых стероидов в механизме формирования опухолей.

Считается также, что опухоли гипофиза развиваются вследствие генетического дефекта, ведущего к моноклональной экспансии одной трансформированной клетки. Клональное происхождение аденом гипофиза подтверждено опытами по инактивации Х-хромосомы. В результате генетических нарушений происходит трансформация одной аденогипофизарной клетки в неопластическую. К факторам, инициирующим опухолевую трансформацию, относятся активирующие мутации или экспрессия специфических гипофизарных протоонкогенов, а также потеря генов, подавляющих рост опухоли.
Большинство (80%) опухолей гипофиза являются доброкачественными и моноклональными.
Аденомы гипофиза составляют 10-15% всех внутричерепных опухолей, а распространенность составляет 50-70 случаев на 1 млн населения. Данные аутопсий показывают несколько большую встречаемость – до 25%.

Болезнь Иценко-Кушинга
К препаратам, влияющим на секрецию аденокортикотропного гормона (АКТГ) и ограниченно эффективным при болезни Иценко-Кушинга (БИК), относятся ципрогептадин, антагонисты серотонина ритансерин и кетансерин, бромкриптин, соматостатин, вальпроевая кислота, ГАМК. Новым препаратом, блокирующим действие кортизола, является мифепристон, однако пока нет достаточных данных о его эффективности при БИК. Этот препарат связывается с рецепторами кортизола, андрогенов и прогестинов. Есть данные о его эффективном использовании при эктопической продукции АКТГ.
Лечение БИК может быть симптоматическим и направленным на подавление избыточной продукции глюкокортикоидов различными медикаментозными и хирургическими методами. С этой целью проводят терапию ингибиторами стероидогенеза (метирапон, аминоглютетимид, митотан, кетоконазол, трилостан), выполняют одно- или двустороннюю адреналэктомию, чрескатетерную чрезвенозную химическую деструкцию надпочечников, что в последующем приводит к активному росту АКТГ-продуцирующей аденомы на фоне лабильного течения хронической надпочечниковой недостаточности (синдром Нельсона).
Применяемая ранее двупольная гамма-терапия как самостоятельный метод лечения БИК легкой и средней степени тяжести сегодня представляет больше исторический, чем практический интерес и может быть традиционно рекомендована после субтотальной резекции макроаденомы гипофиза, при рецидивах опухолей, при сохранении гиперсекреции АКТГ после операции. Доза на курс – 40-45 Гр. Клинико-биохимическая ремиссия после лучевой терапии достигается у 50-83% взрослых и у 80% детей с БИК, то есть в случае более молодых пациентов эффективность лучевой терапии выше. Частота ремиссии после лучевой терапии сходна с таковой у лиц после успешной операции. Как лучевая терапия после операции, так и лучевая терапия в качестве самостоятельного метода лечения обеспечивают длительный эффективный контроль аденомы гипофиза и дают мало осложнений.
Дальнейшее совершенствование методов хирургической аденомэктомии и лучевого воздействия на гипофиз позволило значительно улучшить результаты лечения БИК. Протонотерапия может быть использована как самостоятельный радикальный метод лечения БИК при отсутствии срочных показаний к аденомэктомии. Клинико-биохимическая ремиссия достигается у 80% больных. При легкой и средней форме течения заболевания клиническая ремиссия наблюдается в 96% случаев. Поглощенная доза излучения должна быть не менее 70-80 Гр. При этом сроки наступления клинической и гормональной ремиссии варьируют в достаточно широких пределах (от 6 месяцев до 2 лет) и зависят от степени тяжести заболевания и возраста больных.
При торпидном течении заболевания, когда состояние пациента позволяет ждать отсроченного наступления ремиссии, и в случаях, когда на МРТ есть только косвенные признаки аденомы или размеры опухоли слишком малы для удаления ее хирургическим путем, в качестве основного лечения может быть выбрана стереотаксическая радиохирургия (гамма-нож). Возможно также применение протонотерапии на стадии неполной ремиссии заболевания или продолжающегося роста аденомы после нерадикально проведенной операции.
Комбинирование протонотерапии с другими видами лечения, в частности с односторонней адреналэктомией и/или химической деструкцией надпочечников, позволяет, как правило, достичь клинического улучшения и ремиссии заболевания за более короткий промежуток времени. Так, применение ингибиторов стероидогенеза в пред- и постлучевой период в ряде случаев ускоряет наступление клинического улучшения. В то же время протонное облучение гипофиза на первом этапе лечения тяжелой формы БИК не дает должного клинического эффекта.
Лучевая деструкция опухоли начинает проявляться в среднем через 9 месяцев и продолжается спустя 2 года со времени облучения. Именно поэтому при замедленном развитии клинического эффекта повторное лучевое воздействие на гипофиз рекомендуется проводить не ранее чем через 2 года после предыдущего. Перспективность метода предопределяется и низкой (2-4%) частотой рецидивов заболевания в постлучевой период.
Эффективным и безопасным методом лечения БИК является имплантация в полость турецкого седла радиоактивного иттрия (90Y) или золота (198Au), при этом достигается высокая частота ремиссии и низкая частота осложнений (менее 1%).
Частота гипопитуитаризма после традиционной лучевой терапии БИК составляет 13-56%, после стереотаксической радиохирургии – 8-66%. Описаны случаи развития менингиом и астроцитом спустя много лет после лучевой терапии. Редким осложнением лучевой терапии при БИК является нейропатия зрительного нерва.
При выборе оптимального способа лечения больных с БИК (традиционная лучевая терапия, стереотаксическая радиохирургия или хирургическая аденомэктомия) прежде всего необходимо учитывать, насколько клиническая эффективность нейрохирургического вмешательства оправдывает риск развития присущих ему осложнений в каждом конкретном случае.
Хирургическое лечение предпочтительнее в тех случаях, когда для облегчения состояния больного требуется получить быстрый терапевтический эффект (тяжелое, агрессивное течение заболевания, выраженные осложнения в виде прогрессирующего остеопороза со спонтанными переломами, злокачественной гипертензией) и когда на МРТ четко видна аденома гипофиза. С целью снятия компрессионного синдрома при прогрессирующих неврологических нарушениях рекомендуется на первом этапе лечения таких больных отдавать предпочтение хирургическому лечению – трансназально-транссфеноидальной аденомэктомии как менее инвазивному методу устранения источника гиперкортицизма по сравнению с субфронтальной аденомэктомией.
Показания к транссфеноидальной аденомэктомии:
– микроаденома (диаметр менее 1 см);
– кровоизлияние в опухоль;
– опухоль, прорастающая в клиновидную пазуху или сопровождающаяся ликвореей из носа;
– макроаденома с умеренным супра- или параселлярным ростом.
Стойкая ремиссия БИК после транссфеноидальной аденомэктомии достигается примерно в 80-90% случаев, причем использование данного метода при тяжелых формах заболевания позволяет значительно повысить качество лечения. С другой стороны, Европейской экспертной группой по изучению БИК было показано, что частота рецидивов заболевания после микрохирургической аденомэктомии может достигать 20%, риск развития послеоперационных осложнений – 15%. При этом частота осложнений после транссфеноидальной аденомэктомии по поводу БИК значительно выше, чем после микрохирургического лечения больных с аденомами гипофиза в целом.
Показания к субфронтальной аденомэктомии: значительное экстраселлярное распространение опухоли, супраселлярная опухоль с боковыми отростками, форма опухоли в виде гантели с сужением в области турецкого седла, невозможность проведения транссфеноидальной аденомэктомии.

Акромегалия
В последнее время достигнут значительный прогресс в лечении соматотропином, связанный с появлением новых эффективных лекарственных препаратов и совершенствованием хирургической техники и методов лучевой терапии. Главными целями терапии вне зависимости от метода является снижение уровня гормона роста гормона роста (ГР) до значения <2,5 мкг/л в покое и <1 мкг/л после орального теста с нагрузкой глюкозой, нормализация уровня инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в соответствии с половыми и возрастными нормами, удаление или уменьшение объема опухолевой массы, профилактика рецидивов и смягчение клинически значимых осложнений, в особенности со стороны сердечно-сосудистой системы, легких и метаболических нарушений.
К сожалению, ни один из существующих на сегодняшний день методов терапии в отдельности не позволяет добиться полного контроля над заболеванием и его клиническими проявлениями, каждому из применяемых методов терапии присущи побочные эффекты и клинические недостатки.
Методом выбора при акромегалии является транссфеноидальная аденомэктомия. Предпочтение данному методу отдается при интраселлярной локализации аденом (за исключением случаев опухолевой инвазии в кавернозные синусы), а также при экстраселлярном распространении опухоли, но без нарушения зрения. Эффективность хирургического лечения акромегалии должна оцениваться по строгим биохимическим и местным анатомическим критериям. Анатомической целью терапии является полная резекция опухоли при микроаденоме или максимальное ее удаление в случае макроаденомы. В отсутствие ремиссии заболевания после оперативного лечения, определяемой по биохимическим критериям, или рецидиве, подтвержденном данными МРТ, возможно проведение повторной операции с целью удаления резидуальной опухоли. Пациентам с тяжелыми осложнениями акромегалии перед проведением операции может быть показана предварительная терапия лигандами соматостатиновых рецепторов (ЛСР). Такие дополнительные методы, как эндоскопия, нейронавигация, интраоперационное определение уровня гормонов и интраоперационная МРТ, позволяют улучшить результаты хирургического лечения и сократить количество осложнений. Определение профиля ГР должно выполняться на ранних сроках после операции. Оральный тест на толерантность к глюкозе и определение уровня ИФР-1 следует выполнять спустя 2-4 месяца после операции и интерпретировать на основании последних критериев контроля над заболеванием. Улучшения результатов оперативного лечения можно добиться, выполняя операции в условиях специализированного центра.
Серьезные осложнения, включая летальный исход, поражение зрительного тракта и менингит, встречаются менее чем у 2% пациентов. Ликвороринорея, несахарный диабет и местные осложнения со стороны носа наблюдаются у 5% пациентов. Относительные противопоказания к проведению оперативного лечения – отказ пациента и психические нарушения, а также наличие осложнений акромегалии. Пациента с кардиомиопатией, нарушениями кровоснабжения мозга и/или обструкцией дыхательных путей необходимо тщательно подготовить к операции, после чего решить вопрос о возможности ее проведения.
Развитие стереоскопических технологий с компьютерной визуализацией и максимальной прицельностью действия позволило увеличить эффективность лучевой терапии и минимизировать поле теневого облучения, сократить сроки лечения и латентный период до наступления эффекта. Согласно данным, полученным в радиационной лаборатории Lawrence в Беркли, после облучения гипофиза альфа-частицами (суммарная доза 90 Гр) уровень ГР ниже 5 нг/мл через 1 год отмечался у 30% больных, через 6 лет – у 70% (исходный уровень ГР в среднем составил 24 нг/мл). При использовании же протонотерапии с остановкой пучка в мишени (суммарная доза 100-120 Гр) ремиссия заболевания через 2 года была достигнута у 27,5% пациентов, через 5 лет – у 56%, через 10 – у 75% и через 20 – у 92,5% (средний уровень ГР до облучения составлял 60 нг/мл). Протонотерапия как самостоятельный метод может использоваться в случае отказа пациента от микрохирургического лечения или противопоказаний к нему.
При неполном облучении ГР-продуцирующей аденомы (как правило, при диаметре опухоли более 15 мм) или при инвазивном опухолевом росте в базальные отделы твердой мозговой оболочки эффективность метода резко снижается. Развитие гипофизарной недостаточности, как правило, по времени совпадает с полной лучевой инволюцией аденомы. Парциальный гипопитуитаризм в постлучевой период регистрируется в 20-25% случаев.
Дистанционная гамма-терапия как самостоятельный метод лечения акромегалии практически не имеет приверженцев, но активно используется как дополнение к хирургическому лечению. Облучение проводится фракционированными дозами, не превышающими 1,75 Гр/сеанс, и является методом выбора при неоперабельных опухолях или для лечения резидуальной опухоли после безуспешной медикаментозной терапии и/или в случае отказа пациента от других методов лечения. Снижение уровня ГР и ИФР-1 после проведения фракционированного облучения происходит медленно, с максимальным темпом в течение первых 2 лет. Медикаментозная терапия, обычно аналогами соматостатина, назначается в латентный период до наступления эффекта облучения. Повторный рост опухоли после облучения наблюдается редко, однако сроки сокращения опухоли могут быть различными.
В целом клиническая эффективность радиотерапевтических методов составляет 70-85%. Тем не менее, в настоящее время лучевая терапия занимает второстепенное место в ряду современных методов лечения акромегалии. Это связано прежде всего с ее основными недостатками: длительным сроком наступления клинико-биологической ремиссии (2 года и более) и высокой частотой постлучевой гипофизарной недостаточности (20-50%).
ЛСР позволяют эффективно контролировать профиль ГР у 50-70% пациентов, обеспечивают значительное снижение уровня гормонов и исчезновение мягкотканных проявлений акромегалии в течение всего срока их применения, способны уменьшить размеры аденомы гипофиза (антипролиферативный эффект). Эти препараты рекомендуется применять в качестве основной медикаментозной терапии (октреотид, ланреотид) или в качестве препарата предоперационной подготовки в случае проведения транссфеноидальной аденомэктомии. Агонисты дофамина эффективны лишь у 10% пациентов, а комбинированная терапия с ЛСР позволяет увеличить эффективность лечения. Использование пролонгированных аналогов соматостатина позволяет значительно улучшить эффективность лечения. При терапии агонистами дофамина лечение следует начать с низких, пусть даже менее эффективных, доз из-за возможного развития побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Аналоги соматостатина также могут вызывать преходящие желудочно-кишечные симптомы (диарея, метеоризм, боль в животе, стеаторея, запор) и бессимптомную желчекаменную болезнь, однако эти побочные эффекты не имеют клинической значимости на протяжении первых двух лет терапии. Ограничением применения медикаментозной терапии является тяжелая непереносимость препаратов.
Антагонисты ГР-рецепторов (пегвисомант) представляют собой новый терапевтический подход к лечению акромегалии. Эти препараты применяются главным образом для лечения пациентов с резистентностью к аналогам соматостатина в дозировке 10-40 мг/сут. Пегвисомант нормализует уровень ИФР-1 в зависимости от дозы у 54-97% больных, уменьшает также размеры опухоли, хотя не известно, является ли этот эффект устойчивым. У 30% больных, несмотря на комбинированную терапию, ремиссии заболевания достичь не удается.
В целом выбор тактики лечения акромегалии определяется наличием квалифицированной эндокринологической и хирургической помощи по месту жительства и диагностическими возможностями (компьютерная визуализация), а также доступностью для пациентов дорогостоящих методов обследования и медикаментов. При выборе тактики терапии для получения биохимического контроля и устранения компрессионного эффекта опухолевой массы необходимо тщательно взвесить все факторы риска, преимущества, противопоказания и побочные эффекты для каждого пациента. Также необходимо учитывать такие факторы, как тяжесть заболевания, давление опухоли на жизненно важные центры и отдаленные последствия поражения гипофиза, особенно у молодых пациентов репродуктивного возраста. У пациентов с низким уровнем ГР и с уже имеющимся необратимым гипопитуитаризмом облучение может быть терапией выбора благодаря отсутствию риска развития данного осложнения, хотя удаление опухоли часто способствует уменьшению компрессионного гипопитуитаризма.
Больным с высоким риском общей анестезии, сердечно-сосудистых или пульмональных осложнений или пациентам с макроаденомой, не распространяющейся на перекрест зрительных нервов, в качестве терапии первой линии можно предложить аналоги соматостатина. Применение терапии максимальными дозами аналогов соматостатина с агонистами дофамина можно комбинировать с облучением опухоли, при этом необходимо контролировать уровни биохимических (гормональных) показателей. При резистентности к хирургическому и медикаментозному лечению и облучению можно рассмотреть вопрос проведения повторной операции или терапии экспериментальными препаратами – антагонистами ГР-рецепторов.

Пролактиномы
Пролактиномы часто имеют тенденцию к инвазивному росту с супра-, инфра- и параселлярным распространением. С другой стороны, высокая чувствительность большинства пролактином к агонистам дофамина (бромкриптин, каберголин) предопределяет успех консервативного лечения, особенно у больных с микропролактиномами, причем в ряде случаев удается избежать нейрохирургического вмешательства и при макроаденомах. По сводным данным, при лечении агонистами дофамина уровень пролактина снижается у 80-90% больных, у 50-80% отмечается уменьшение объема опухоли.
В то же время хирургическое лечение дает длительный эффект лишь у 25% больных с макропролактиномами. Эффективность микрохирургической аденомэктомии выше и составляет 65-90%, но высокая частота послеоперационных рецидивов вынудила искать более щадящие и результативные методы лечения.
Применение протонотерапии при облучении больных с эндоселлярными пролактиномами (I-IIIa на стадии роста по классификации Hardy) приводит к достаточно высокой (96%) клинической эффективности метода. Следовательно, стереотаксическая радиохирургия может рассматриваться как метод выбора при недостаточной эффективности агонистов дофамина или при их несовместимости, особенно у больных с микропролактиномами. Кроме того, возможно его использование и после нерадикального удаления крупных опухолей (прицельное облучение обнаруженных остатков аденомы).

Неактивные аденомы гипофиза
Тенденция к супраселлярному росту нефункционирующих опухолей гипофиза (НОГ) определяет высокую частоту зрительных (50-60%) и неврологических нарушений (35%); вследствие сдавливания опухолью окружающей здоровой ткани гипофиза формируется клиническая картина парциального или тотального гипопитуитаризма (заместительная гормональная терапия требуется в 30-60% случаев). Низкая эффективность медикаментозного (агонисты дофамина, аналоги соматостатина) и лучевого лечения выраженного компрессионного синдрома у больных с НОГ предопределяет на первом этапе выбор нейрохирургических методов лечения. Дистанционная лучевая терапия (гамма-терапия) показана во всех случаях, когда опухоль удалена нерадикально.
С другой стороны, при анализе отдаленных результатов хирургического лечения больных с НОГ было установлено, что 0-клеточные аденомы рецидивируют в 58%, онкоцитомы – в 46%, неактивные аденомы – в 44% случаев. Следовательно, больным с НОГ при выявлении 0-клеточных аденом можно рекомендовать проведение послеоперационной лучевой терапии. Методы лучевой терапии (гамма-терапия, облучение протонным пучком) могут использоваться самостоятельно у больных с НОГ в тех случаях, когда нет существенных зрительных и неврологических нарушений при наличии противопоказаний к хирургическому лечению.
Вопрос о лечении больных с НОГ без симптомов сдавления хиазмы также решается неоднозначно. Учитывая достаточно медленный рост НОГ и отсутствие значительной прогрессии заболевания, в случае пациентов старше среднего возраста с эндоселлярными аденомами без зрительных и неврологических нарушений рекомендуется проводить динамическое наблюдение, тогда как у лиц молодого возраста, имеющих большой риск опухолевой прогрессии, должен быть выбран более радикальный способ лечения.
Таким образом, нейрохирургическое лечение можно рассматривать как метод выбора у большинства больных с НОГ, особенно при зрительных и неврологических нарушениях. Проведение послеоперационной лучевой терапии способствует как уменьшению частоты рецидивов, так и продлению срока клинической ремиссии.

Гонадотропиномы
При выборе метода лечения больных с гонадотропиномами исходят из размера опухоли и состояния функции зрения. Методом выбора при лечении гонадотрофных макроаденом гипофиза является хирургический. Радиотерапия является дополнительным лечебным мероприятием, использующимся для уменьшения риска послеоперационного рецидива. Микроаденомы не обязательно требуют лечения; они обычно не растут, а иногда и уменьшаются в размерах. Оценка эффективности медикаментозного лечения (агонисты дофамина, аналоги соматостатина, агонисты и антагонисты гонадолиберина) требует накопления опыта на основе долгосрочных клинических наблюдений.

Тиреотропиномы
Тиреотропиномы часто достигают больших размеров и имеют склонность к инвазивному росту, поэтому оптимальным методом их лечения можно считать сочетание транссфеноидальной аденомэктомии с последующей радиотерапией, которая снижает риск возникновения рецидива и повышает эффективность лечения. Операция и/или лучевая терапия позволяют снизить гиперсекрецию ТТГ у 68% больных. Консервативная терапия (ланреотид, октреотид) как самостоятельный метод лечения применяется только при наличии противопоказаний к хирургическому лечению. Можно назначать агонисты соматостатина и тиреостатики для достижения эутиреоидного состояния и агонисты соматостатина для уменьшения объема опухоли перед оперативным лечением. Могут ли аналоги соматостатина быть альтернативой операции и лучевой терапии больных с тиреотропиномами, окончательно не установлено, однако у 90% больных они дают эффект, длительность которого требует дальнейшего изучения.
Учитывая неоднозначность подходов к выбору тактики лечения нейроэндокринных заболеваний при опухолевом поражении гипофиза, необходимо комплексно рассматривать различные методы их лучевой и медикаментозной терапии, хирургического вмешательства с учетом соответствующих показаний, противопоказаний, возраста пациента и доступности медицинской помощи.

статья размещена в номере 2/1 за февраль 2008 года, на стр. 29-30